［摘要］目的：加强对药物临床试验机构监查员履职情况的监管。方法：监查员开展监查活动前，对其资质进行审查，评估其对已批准的方案及规章的熟悉程度，审阅监查计划。监查员开展临床试验活动时，分试验开始前、试验中、试验结束3个阶段进行量化监管sae报告表是否可作为原始记录，并对监查员、申办方或合同研究组织进行黑白名单管理。结果：大部分监查员能积极配合机构监管，把控好临床试验质量，但仍有部分监查员不配合机构监管，不能有效履行职责。结论：我院药物临床试验机构监查员履职情况监管模式具有推广价值，但仍需不断完善优化。
［关键词］督察；履职尽责；机构监管模式
我国药品临床试验质量管理规范（GCP）规定申办方指定一名有资质的监查员（临床研究员，CRA），并接受研究者的监督。GCP明确了CRA在临床试验中的地位：CRA是申办方与研究者之间的主要联络人。CRA监查的目的是为了保障临床试验中受试者的权益，确保试验记录和报告中的数据准确、完整、正确，确保试验按照批准的计划和相关规定进行。临床试验是决定新药研发成功的最后一步关键步骤，CRA的有效履职是保证临床试验质量的重要环节，对于有效保证我国上市药品的安全具有重要意义。药物临床试验机构作为临床试验行为的管理者，是间接责任人。我院作为儿童专科医院，受试者均为儿童，属于弱势群体，因此，为保证临床试验质量，加强对CRA履职的监管尤为重要。 目前，有关CRA的相关文献报道包括CRA专业教育、CRA对药物临床试验机构服务的满意度、CRA的专业任务、CRA监测质量管理、CRA的绩效与障碍以及CRA的权利与责任等，但尚无对CRA绩效监管的相关报道。
1 CRA基本情况调查
为保证临床试验质量，我院药物试验机构加强了对CRA履职情况的监管。我院对CRA、CRA负责人、机构人员（机构质控员、临床研究协调员）进行了问卷调查。该量表采用Likert五级计分法，按照非常同意、同意、一般、不同意、非常不同意分别评定为5、4、3、2、1分。从表1可以看出，B、F、H三个评价指标的得分相对较低。因此，在对CRA履职情况的监管方面，我院药物临床试验机构重点关注伦理知识的熟悉程度、是否及时发现临床试验中的问题并对研究人员进行有效的培训、是否按照监查计划开展监查三个方面。
2 CRA 访问控制
我院对信用评级机构的准入进行把关，重点监管三个环节，即资格审查、考核和监测计划审查。参见图1。
2.1 CRA评估
张艳菊等认为，临床试验机构需加强对临床研究助理的管理。临床研究助理目前存在的问题包括监查资质无法保证、对监查工作重要性认识不足、监查频次不够等。我院调查结果显示，临床研究助理在伦理知识熟悉程度、是否能及时发现临床试验中的问题并对研究者进行有效培训、是否按照监查计划进行监查三个方面得分较低。因此，在临床研究助理开展监查活动前，临床试验机构应先审查其资质材料，评估其对关键伦理问题的熟悉程度，并审查其监查计划。
CRA在我院药物临床试验机构开展监查活动前，应首先审查其简历、GCP证书及授权书，如未取得GCP证书或监查经验不足（如监查工作不足1年）的，需由申办方或合同研究组织更换CRA。资料审查通过后应对CRA进行评估，结合试验方案评估伦理关注的关键问题：如严重不良事件（SAE）的定义、判断及报告程序；向伦理委员会报告违反方案情况以供审查的程序；可能违反伦理规定的方案及预防措施；不良事件（AE）及SAE的追踪及结果程序；方案中禁止合并用药、药品贮存条件及其超温超湿处理程序；试验方案可能存在的风险及处理方案、对受试者的补偿等；伦理委员会审查的最新版本的方案、知情同意书、研究病历、研究病历报告（CRF）表格等。 如果CRA对以上内容不熟悉，则需要再次仔细学习方案、GCP相关法规等知识，熟悉以上内容后再接受机构的考核。
2.2 审查CRA的监测计划
评估通过后，将对CRA的监查计划进行评审，重点审核监查内容、监查频次是否符合要求。监查内容不得低于GCP相关规定中规定的内容，原则上要求监查频次不低于每月一次，对于筛选入组快、病例数量多的项目，要求将监查频次提高至半个月一次。还要求CRA在开始监查、筛选首例、入组首例等特殊时间点安排监查。监查计划符合要求后，CRA方可在我院药物临床试验机构开展监查活动。
3.量化监管活动的全过程
为保证临床试验质量，我院药物临床试验机构分试验开始前、试验中、试验结束三个阶段对CRA履职情况进行量化监管。对CRA、申办方或合同研究组织实行黑白名单管理，对于黑名单中的人员或公司，我院药物临床试验机构不受理其申请；对于白名单中的人员或公司，我院药物临床试验机构将优先受理其申请。见图2。
3.1 考试开始前
试验开始前，CRA的考核指标为启动会培训和启动前监查。试验开始前，CRA需熟悉批准的方案及GCP规定，召开启动会，对研究者进行试验方案、药品管理、样品管理、原始病历、CRF及试验表格的规范填写等重点培训。启动前监查确认我院具备相应条件，包括人员配备及培训、实验室设备齐全并运行良好、试验相关的各类检验条件、预计足够的受试者数量、参与研究者熟悉试验方案中的要求等。在确认临床试验一切准备工作符合要求后，CRA提交启动前监查跟进函，机构人员启动质控，如机构符合首次质控要求，则纳入白名单； 若机构在第二次启动质控时发现临床试验项目准备工作仍不符合要求，则会被列入黑名单，并要求申办方或研究合同组织更换相应的CRA。
3.2 实验阶段
在试验阶段，对CRA的考核指标为按计划进行监查、按时提交纸质版监查确认函和监查跟进函、纸质版整改报告、不良事件/严重不良事件及方案违反汇总表。机构人员监督监查是否按照CRA提交的监查计划开展，并根据CRA提交的监查确认函、监查跟进函、整改报告、不良事件/严重不良事件及方案违反汇总表发现问题，结合机构质控综合评价其监查活动质量。若监查发现问题比机构质控发现的问题少或晚，则反馈给临床试验项目经理，要求申办方或研究合同组织加强对CRA的监管和能力培训。若监查或机构质控发现的问题反复出现，则要求申办方或研究合同组织派出合适人员对研究者和CRA进行有效培训，并采取有效整改措施，否则暂停项目整改。 项目整改期间，不得再受理新立项，不接受申办方或合同研究组织申报的项目。若合同研究组织多次不配合机构工作，或多次被机构评价为监测活动质量差，则将其列入黑名单，并要求申办方或合同研究组织更换合适的合同研究组织。若合同研究组织多次被机构评价为监测活动质量好的，则将其列入白名单。
3.3 实验结论
试验结束时，CRA的考核指标是最终检查。CRA应按照国家食品药品监督管理局《药物临床试验数据现场核查要点》进行最终检查，并提交纸质版最终检查跟进函。最终检查确认试验数据符合相关法规要求后，要求申办方或合同研究组织派出适当人员（非CRA）按照《药物临床试验数据现场核查要点》进行自检或审计，并提交纸质版自检或审计反馈函。自检或审计确认符合相关法规要求后，该机构进行最终质控。如该机构首次最终质控符合要求，则纳入白名单； 若该机构第二次最终质控仍不符合《药物临床试验数据现场核查要点》的，则该CRA、申办方或合同研究组织将被列入黑名单。
4 成绩与不足
该机构加强了对CRA履职情况的监管，大部分CRA在开展监查活动前都能通过机构考核，积极配合机构监管工作，按照监查计划开展监查，按时提交监查确认函、监查随访函、整改报告、AE/SAE及方案违反汇总表，较好地控制了临床试验质量，表明我院药物临床试验机构CRA履职情况监管模式具有良好的推广应用价值。
但部分申办方或合同研究组织仍未能对临床研究助理进行有效的培训和考核，派出的临床研究助理对研究计划、法规等不熟悉。有些试验项目开展时，申办方或合同研究组织对临床研究助理履职情况管理不力，导致临床研究助理不能有效履职，不配合机构监管。临床研究助理级别参差不齐sae报告表是否可作为原始记录，机构不易统一管理；申办方的组织能力和专业水平有限。少数公司存在急功近利的心态，不重视临床试验质量保障方面的监查工作。因此，机构仍需优化临床研究助理监管模式，使申办方或合同研究组织派出的临床研究助理能够更有效地履职。
参考文献（略）
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